■バイオメモ

■STAP細胞の特許出願の今(2018年2月)


STAP細胞の日本の特許出願(特表2015-516812)に拒絶査定がでたそうです。

・日本のSTAP特許出願に拒絶査定

https://news.yahoo.co.jp/byline/kuriharakiyoshi/20180223-00081916/

これまでの経過は以下の通りです。

 2012/04/24:優先日(米国)
 2013/04/24PCT出願
 2014/10/24:国内移行(日本)
 2017/03/07:拒絶理由通知書
 2017/09/07:補正書、意見書
 2018/02/20:拒絶査定 ←いまココ

当初請求項1は下記でした。

「【請求項1
細胞をストレスに供する工程を含む、多能性細胞を生成する方法。」

これに対して、3/7の拒絶理由通知書では、新規性、進歩性、実施可能要件、サポート要件、明確性、産業上の利用可能性に関する拒絶理由が通知されました。

出願人は、9/7の補正書で、以下のように請求項1を補正していました。

「【請求項1
細胞を、低pHストレスに供する工程を含む、Oct4を発現する細胞を含有する細胞塊を生成する方法であって、該低pHが、5.45.8pHであり、且つ、pHの調整がATPを用いて行われることを特徴とする、方法。」

STAP
細胞は未だに再現されていないので「多能性細胞」での権利化はさすがに厳しいことから、再現性がある(と思われる)「Oct4を発現する細胞」に補正したということだと思います。

そして今回、拒絶査定が出ました。拒絶理由は、サポート要件違反、実施可能要件違反です。
(次回は拒絶査定不服審判にいきます
(出願人が希望すれば)。)

サポート要件に関しては以下の通り判断されました。

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<特許法第36条第6項第1号(サポート要件)について>
 平成29223日付け起案の拒絶理由通知書の理由4<サポート要件1>に記載したとおり、請求項1に係る発明について、発明の詳細な説明の記載から把握できる発明の課題は、細胞をストレスに供することによって細胞を脱分化させて多能性細胞を生成することであると認められる([0002]-[0018])。一方、補正後の請求項1には、生成するものについて、Oct4を発現する細胞を含有する細胞塊としか規定されていない。すなわち、補正後の請求項1に係る発明は、あらゆる発現レベルでOct4を発現する細胞を含有する細胞塊を生成する方法を包含するものである。
 ここで、細胞の分化・脱分化誘導においては、Oct4遺伝子は多能性マーカーの1つではあるものの、当該遺伝子の発現のみをもって多能性細胞が生成したということができないことが本願出願時の技術常識である。さらに、その発現レベルについても、例えば、ES細胞等と比較して生物学的に意義のあるレベルで発現することが請求項に規定されているわけでもなく、その発現レベルにかかわらず単にOct4を発現するという性質を有する細胞を含有する細胞塊を生成したというだけでは、細胞を脱分化させて多能性細胞を生成したこと、すなわち、本願発明の課題を解決したことにならないことは、出願時の技術常識に照らし、明らかである。そうすると、発明の詳細な説明には、Oct4を発現する細胞を含有する細胞塊であれば、本願の上記課題を解決できると当業者に認識できる程度に記載されているとはいえない。
 請求項2-21に係る発明についても同様である。
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実施可能要件に関しては以下の通り判断されました(下線は拒絶査定のままです)。

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<特許法第36条第4項第1号(実施可能要件)について>
 特許法第36条第4項第1号の規定は、その発明の属する技術分野において研究開発のための通常の技術的手段を用い、通常の創作能力を発揮できる者が、明細書及び図面に記載した事項と出願時の技術常識とに基づき、請求項に係る発明を実施することができる程度に、発明の詳細な説明を記載しなければならない旨を意味する。
 ここで、細胞の分化・脱分化誘導に関する技術分野においては、細胞を脱分化させて多能性細胞を生成するには、外来遺伝子導入等が必須と認識されており、そのような処置なしには多能性細胞への脱分化を誘導し得ないことが、本願出願時における当業者の技術常識であったと認められる(例えば参考文献8の第5頁右欄下から2段落目参照)。そして、平成29223日付け起案の拒絶理由通知書の理由3<実施可能要件1-1>に記載したとおり、本願の発明の詳細な説明の実施例において示された内容はNature論文と同内容のものと認められるところ、当該論文取り下げ及び再現実験の結果という事情に鑑みれば、現時点においては、当該論文において確認された現象は、その信憑性については疑義があり、また、再現不可能なものというほかない。つまりこのことは、Nature論文と同内容の実施例を具体的根拠とする、本願の発明の詳細な説明の内容についても妥当するものであり、実施例における記述自体にかかわらず、外来遺伝子の導入等なしに細胞を脱分化させ多能性細胞を生成することや、Oct4を発現する細胞を含有する細胞塊を生成するという発明の技術内容が、発明の詳細な説明において明確かつ十分に記載されているとはいえないことを意味する。
 したがって、本願の発明の詳細な説明には、上記補正後の請求項1に係る発明について、外来遺伝子の導入をすることなく多能性幹細胞への脱分化を誘導し得ないという技術常識にもかかわらず、細胞をストレスに供するだけで脱分化させ多能性細胞を生成すること、あるいは、多能性を示す可能性がある細胞としてOct4を発現する細胞を含有する細胞塊を生成することが実施可能である、といえる程度に明確かつ十分には記載されていない。
 請求項2-21に係る発明についても同様である。

 この点について、本願出願人は、平成2997日付けの意見書において、以下の2点について主張している。

「上述の通り、新請求項1に係る発明は、「細胞を低pHストレスに供する工程を含む、Oct4を発現する細胞を含有する細胞塊を生成する方法であって、該低pHが、5.45.8pHであり、且つ、pHの調整がATPを用いて行われることを特徴とする、方法」です。このストレス条件(即ち、ATPにより調整された5.45.8の低pHストレス)については、本願の発明の詳細な説明において、Oct4遺伝子を発現する細胞を含有する細胞塊を生成したことが具体的に示されています(本明細書の段落[0155][0164][0190][0196]等をご参照ください)。従いまして、本願の発明の詳細な説明は、新請求項1に係る発明を、当業者が実施可能であるといえる程度に明確且つ十分に記載しており、また、新請求項1に係る発明は、発明の詳細な説明に記載されたものです。」(本願出願人の主張1

「参考文献の1つとして審査官殿より引用された「11.Hitoshi Niwa, et al.Scientific Report20166月,628003p.1-9doi 10.1038/srep28003」には、新請求項1に係る発明が、当業者により再現できた事実が明確に示されています(当該文献のp2、下から8行目~2行目;p3、上から16行目~23行目及び上から27行目~31行目;p5、上から1行目~4行目及び下から8行目~5行目、図1等をご参照ください)。具体的には、当該参考文献中のこれらの箇所においては、ATPを用いての低pHストレスを細胞に与えることによって、細胞塊が生成し、且つ当該細胞塊にはOct4遺伝子が発現している細胞が含まれていたことが端的に記載されています。従いまして、新請求項1に係る発明は、本願明細書の実施例においてだけでなく、当該技術分野において一流誌の1つと認められている学術雑誌に掲載された論文によっても実施可能であることが実証された発明にほかなりません。
 上記のように、ATPにより調整された5.45.8の低pHストレスに細胞を供することにより、Oct4遺伝子を発現する細胞を含有する細胞塊が生成されることは、他の当業者による追試によって、その再現性が確認されているわけですから、少なくとも、その点について記載された本願実施例の内容は、信憑性に疑義はなく、当業者であれば、発明の詳細な説明の記載に基づいて、再現可能なものであることは明らかであります。」(本願出願人の主張2

 まず、本願出願人の主張1について検討する。
 本願明細書[0155][0164][0190][0196]には、Oct4-GFPGOF)マウスから入手した脾臓から回収したCD45陽性細胞を、低pHへ曝露させ、GFP発現細胞をFACSを使用して同定し、分別し、回収して、Oct4の遺伝子発現をRT-PCRによって確認したところ、細胞をOct4を発現するように変化させることができたことが記載されている。さらに、脳、皮膚、筋肉、脂肪、骨髄、肺及び肝臓をOct4-GFPGOF)マウスから回収し、低pHへ曝露させることにより、細胞をOct4-GFPを発現するように変化させることができたことも記載されている。
 しかしながら、平成29223日付け起案の拒絶理由通知書の「理由34(実施可能要件、サポート要件)について」に記載したとおり、本願の発明の詳細な説明の実施例において説明された内容は、本願出願後に公開されたNature誌掲載の参考文献4及び5の内容と同じものであり(以下、参考文献4及び5をまとめて「両Nature論文」という。)、当該両Nature論文には、本願の発明者が共著者として名を連ねていることから(特に、参考文献4の共著者には本願発明者全員が含まれる)、この特許出願と論文発表は、ともに本願発明者らによって行われた同一の研究活動によって得られた成果に基づくものであるといえる。そして、両Nature論文は共に201473日に取り下げられ、その際、それぞれの著者全員による文面として「これらの複数の誤りは本研究の信頼性を全体として損なうものであり、STAP幹細胞の現象が真実であるか否かについて、我々は疑いなく述べることができない。」と記載されている(参考文献67112頁それぞれの最終段落)。さらに、当初本願の共同出願人であった理化学研究所における解析の結果において、Nature論文につき、用いられた全てのSTAP細胞関連材料はES細胞に由来するものであったことが判明し、細胞ストレスによって多能性細胞へと再プログラム化するという論文の証拠には異議がある、との結論となったものと認められる(参考文献10の第E5頁右欄第2段落)。そうすると、両Nature論文に掲載された実験データを取得した一連の研究活動と同一の研究活動に基づく本願明細書記載の実験データは、本願明細書に記載されたとおりの手法により得られたものであるか否かが不明であり、その信憑性について疑義があるというほかない。
 したがって、本願出願人の上記主張1は採用することができない。

 次に、本願出願人の主張2について検討する。
 本願出願人が主張するとおり、参考文献1には、ATPを用いての低pHストレスを細胞に与えることによって、細胞塊が生成し、且つ当該細胞塊にはOct4遺伝子が発現している細胞が含まれていたことが記載されている。
 しかしながら、他の当業者による追試によって、少なくともOct4遺伝子の発現という現象については、その再現性が確認されたとしても、そのことをもって、本願明細書記載の実験データが、本願明細書に記載されたとおりの手法により得られたものであったことを証明したことにならないことは明らかであるから、本願出願人の上記主張2は採用することができない。
 また、参考文献1において、細胞塊にOct4遺伝子が発現している細胞が含まれていたことが端的に記載されているとされた実験では、GOFマウスから得られた肝臓を低pH条件で処理し、定量PCRによって内在性のOct3/4の発現がES細胞におけるOct3/4発現の10%以上に達するものが存在することが示されている(参考文献1 Figure 3)。しかしながら、本願明細書に記載された実施例において、低pH条件での処理後にOct4発現を確認しているのは、GOFマウスから得られたCD45陽性細胞を対象とするものであって、参考文献1で使用された肝臓細胞とは異なっている。また、本願明細書に記載された実施例において、GOFマウスから得られた肝臓を低pH条件で処理した後に発現を確認しているのは、Oct4-GFPであって、参考文献1で確認した内在性のOct3/4とは異なっている。すなわち、参考文献1に記載された実験データは、本願明細書に記載された実施例と同じ方法及び条件によって得られたものとはいえず、当初明細書に記載されていた事項であったとすることはできない。そして、参考文献1に記載された実験データは、本願出願後に得られたものであることが明らかであるところ、サポート要件及び実施可能要件の判断にあたり、明細書等に記載されていなかった事項について、出願後に補充した実験結果を参酌することはできない。
 したがって、本願出願人の上記主張2は採用することができない。

 よって、請求項1-21に係る発明は、依然として、発明の詳細な説明に記載されたものではない。また、この出願の発明の詳細な説明は、当業者が請求項1-21に係る発明を実施することができる程度に明確かつ十分に記載されていない。
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サポート要件、実施可能要件ともに面白い論点が挙がっているので、審判も要チェックですね。



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■STAP細胞の特許出願の今(2017年9月)


STAP細胞の特許出願(
特表2015-516812)に拒絶理由通知書がでて、その後補正がされたそうです。

・日本の「STAP特許出願」拒絶理由にハーバード大が想定外の応答
https://news.yahoo.co.jp/byline/kuriharakiyoshi/20170914-00075755/


というわけで、審査書類を見てみました。
まず、補正前の請求項1は下記のとおりです。(請求項74まであります。)

「【請求項1
細胞をストレスに供する工程を含む、多能性細胞を生成する方法。」



補正後の独立請求項は下記のとおりです。(下線は補正箇所です。)

「【請求項1
細胞を
pHストレスに供する工程を含む、Oct4を発現する細胞を含有する細胞塊を生成する方法であって、該低pHが、5.45.8pHであり、且つ、pHの調整がATPを用いて行われることを特徴とする、方法
【請求項20
細胞を、
pH5.45.8の低pHストレスに供する工程を含む、該細胞においてOct4遺伝子の発現を誘導する方法であって、ここで、pHの調整が、ATPを用いて行われることを特徴とする、方法。
【請求項21
細胞を、
pH5.45.8の低pHストレスに供する工程を含む、Oct4遺伝子を発現する細胞の製造方法であって、ここで、pHの調整が、ATPを用いて行われることを特徴とする、方法。



拒絶理由通知書では、新規性、進歩性、実施可能要件、サポート要件、明確性、産業上の利用可能性に関する拒絶理由が通知されました。
実施可能要件に関しては、審査官は以下のコメントをしています。

「・・・これを本願の発明の詳細な説明についてみると、その実施例において示された内容は上記両Nature論文と同内容のものと認められるところ、上述の論文取り下げ及び再現実験の結果という事情に鑑みれば、現時点においては、当該論文において確認された現象は、その信憑性については疑義があり、また、再現不可能なものというほかない。」
「仮に、発明の詳細な説明の記述に包含される条件のうち限られた特定の条件において、細胞をストレスに供することによって細胞を脱分化させて多能性細胞を生成することが可能であったとしても、本願発明の属する技術分野において通常の知識を有する研究者、すなわち当業者でさえ、その再現のためには試行錯誤、複雑高度な実験等を要し、細胞を脱分化させて多能性細胞を生成するに至っていないのであるから・・・」


つまり、再現できないし、仮にできたとしても、過度な試行錯誤を要するからNGっていっています。
まぁこれまでの経緯を考えるとそうなりますよね。

これに対して、出願人は上述の補正をしました。即ち、「STAP細胞」は「Oct4を発現する細胞」に補正され、「低pH」、「5.45.8pH」、「調整がATPを用いて行われること」の限定が加わりました。

ざっと読んだ感じでは、拒絶理由通知書ではOct4発現細胞についてまでは否定されていないようです。
たしか、小保方さんもOct4を発現する細胞を作ったと『あの日』の中で述べていたと思います。

明細書内にATPpHを調整したっていう直接的な記載がないのは気になりますが、ぐぐった感じではSTAP細胞の実験においてATPpH調整のために使っていたのは事実のようです。

・・・とはいいつつも、これで特許になりそうかというとそうもいかないだろうなという印象です。



■STAP細胞の特許出願の今

 
少し前に、STAP細胞の特許出願の各国での維持年金が支払われていることや、日本で審査請求がされたことなどがニュースになっていました。

http://biz-journal.jp/2016/05/post_15184.html

日本では2016/4/22に審査請求がされています。請求項1は下記です(74あります)。

「【請求項1】
細胞をストレスに供する工程を含む、多能性細胞を生成する方法。」

出願人はザ ブリガム アンド ウィメンズ ホスピタル インコーポレイテッド(The Brigham and Women's Hospital, Inc.)です。理研と女子医大は持ち分を譲渡しました。

審査では、小保方氏の件を考慮し、実施可能要件/サポート要件違反の拒絶理由が通知されるだろうというのが一般的な予想だと思います。
そして、応答時に出願人が追加の実験データを提出できるかどうかが大きな見所だと思います。


ところで、欧州では既にEESR(欧州拡張サーチレポート)が発行されており、応答もされています。
EESR
では、小保方氏の論文D1-4STAP細胞関連)と、今野氏の論文D5が引用されています。そしてEESRは、D3-4が取下げられてること、D5D1-4を否定していることを指摘しています(新規性あり、進歩性なし)。

出願人は、D1-5が出願日後に公開された文献であることや、明細書に発明の十分な開示があることなどを主張しました。しかし、追加の実験データは提出していないようです。
なお、ブリガムからVCell Therapeutics, Inc.への譲渡手続きも進んでいるようです。


tag : STAP細胞

■iPS細胞の開発から10年


京都大学 山中伸弥教授のグループによりiPS細胞(人工多能性幹細胞)の開発が発表されてからもうすぐ10が経つそうです。
下記は10
年前の2006年に公開された論文です。
マウス由来のiPS細胞を作製したことが記載されています。

Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16904174


最近では、2014年に滲出型加齢黄斑変性の患者を対象に世界初の臨床手術が行われ、1年後も患者の状態は良好であったという報告がされています。

・理研
 2015102日)
http://www.riken.jp/pr/topics/2015/20151002_1/


2014年にはSTAP細胞の報道があり、2016年に小保方氏の手記も発売されました。
 私も読ませていただきましたが、すごく興味深い内容でした。

amazon
  あの日

http://goo.gl/xSdl3c


さて、特許業界はどうでしょうか。 
iPS細胞関連の特許出願はちょうど10年前から増加しています。
下記は2015年に私がセミナーで講演したときのスライド75-77です。 iPS細胞関連特許の出願推移が載っています(グラフ右側で件数が減少しているのは公開前のためです)。

・バイオ医薬品の特許明細書作成・OA応答の留意点 -抗体医薬品特許を中心に-
https://db.tt/5lN9brXs



tag : iPS細胞

■話題のSTAP細胞の特許出願(続き)


最近、国内外の研究者・研究機関から、STAP細胞を再現できないぞっていう指摘が相次いでいるそうです。 実験条件にもよると思いますが、ニュース記事を見る限りでは、実際に作れたとしても再現性は低そうな印象を受けました。 特許的にもこれは好ましくないですよね。 審査官はどう判断するのでしょうか。

ところで、再現性が低いのであれば、再現性が高い実験条件(但し、非公知)を見つければ、特許が取れるかもしれませんね。

関連記事
話題のSTAP細胞の特許出願

■話題のSTAP細胞の特許出願


先月末頃からSTAP細胞が話題になっています。 既にいろんなところでまとめられているのですが、参考までにここでも取り上げておきます。

Wikipediaここ

Natureここここ

PCT出願はここ(WO2013163296)。

PCT出願のクレーム12はこれ。 クレームは74まであります。

1. A method to generate a pluripotent cell, comprising subjecting a cell to a stress.
2. The method according to claim 1, wherein the pluripotent cell is generated without introduction of an exogenous gene, a transcript, a protein, a nuclear component or cytoplasm, or without cell fusion.

ISRの引例はこれ。
STAP_ISR

US2011/0070647は、東北大学 出澤真里教授のMuse細胞の特許出願です。 対応PCT出願はここで、請求項17には以下の記載があります。

17.  生体組織由来細胞を細胞ストレスに暴露し生き残った細胞を回収することを含む多能性幹細胞又は多能性細胞画分を単離する方法。

対応日本特許(登録)はここです。 「単離する」ことに特徴があり、リプログラミングするような技術ではないようです。

今後は、ヒト細胞でもSTAP細胞が作れるかどうか(仮に作れるのであれば、マウス細胞の場合と条件がどの程度異なるのか)が、学術的にも、特許的にも重要になってくると思われます。


■京都大学、遺伝子を特定しないiPS細胞の日本特許成立


京都大学iPS細胞研究所(CiRA)のニュースリリースによると、遺伝子を特定しないiPS細胞の日本特許が成立したそうです。発明者は昨年ノーベル賞を受賞した山中伸弥教授。
この連休はIPDLが止まっているので詳細は確認できませんが、クレームは下記とのことです。

▼特許請求の範囲:
以下の(1)~(3)の工程を含む、誘導多能性幹細胞の製造方法:
1ES細胞で特異的な発現または高発現を示す遺伝子、WntシグナルまたはLIFシグナルにより活性化される因子をコードする遺伝子、ES細胞の分化多能性維持に必須の遺伝子、およびそれらのファミリー遺伝子から、体細胞へ導入することにより内在性のOct3/4遺伝子及びNanog遺伝子を発現させる遺伝子の組み合せを選択する工程、
2)工程(1)で選択された遺伝子の組み合わせを体細胞に導入する工程、および
3)工程(2)で得られた細胞を培養する工程。

これまでの特許に比べて、かなり広範な遺伝子をカバーしています。
変則的なクレーム形式になっているので、全て上手くいったという訳ではないかもしれませんが、非常に価値のある特許になっていると思います。

存続期間は2026126日まで。


・ニュースリリース
http://www.cira.kyoto-u.ac.jp/j/pressrelease/news/131220-203845.html

・関連ページ
http://biopatentblog.blog.fc2.com/blog-entry-81.html

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プロフィール

徳重大輔


Author: 徳重大輔

バイオ、医薬、特許関連のブログです。
業界動向や知財判決などの情報をアップしていきます。

SK特許業務法人に勤務しています。明細書作成、特許調査、その他一通りやってます。明細書はバイオ医薬(特に抗体医薬)、調査は無効資料調査が特に得意です。

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