■侵害訴訟で合剤特許の進歩性が否定された事例(マキサカルシトール+ベタメタゾン軟膏)


<判決紹介>
・平成28()14131 特許権侵害行為差止請求事件
・平成29928日判決言渡
・東京地方裁判所民事第47 沖中康人 矢口俊哉 島田美喜子
・原告:レオ ファーマ アクティーゼルスカブ
・被告:中外製薬株式会社、マルホ株式会社
・特許5886999
・発明の名称:医薬組成物


■コメント
特許5886999の特許権を有する原告(レオ社)が、被告(中外製薬、マルホ)の「マーデュオックス軟膏」の製造・販売が特許権侵害に当たるとして、製造等の差し止め及び廃棄を求めた事案です。

本件特許の請求項11112は下記のとおりです。

「【請求項1
ヒトまたは他の哺乳動物において乾癬を処置するための皮膚用の非水性医薬組成物であって,マキサカルシトールからなる第1の薬理学的活性成分A,およびベタメタゾンまたは薬学的に受容可能なそのエステルからなる第2の薬理学的活性成分B,ならびに少なくとも1つの薬学的に受容可能なキャリア,溶媒または希釈剤を含む,医薬組成物。
【請求項11
ヒトの乾癬を処置するための,請求項110のいずれか1項に記載の組成物
【請求項12(訂正)】
医学的有効量で1日1回局所適用される,請求項11に記載の組成物」


被告は、新規事項の追加(無効理由1)と、進歩性欠如(無効理由2)に基づき、本件特許に無効理由があることを主張しました。
これに対して、裁判所は下記の通り、進歩性欠如の無効理由があると判断しました。


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判決抜粋------------------------------------------------------------------------------
争点に対する判断
無効理由2(特許法292項違反)の有無について
事案に鑑み,無効理由2の有無から判断する。
・・・
(2) 
本件発明12と乙15発明の対比
上記各記載によれば,15には,「ヒトにおいて乾癬を処置するために皮膚に塗布するための混合物であって,1α,24-dihydroxycholecalciferol(タカルシトール),及びBMV(ベタメタゾン吉草酸エステル),並びにワセリンとを含有する非水性混合物であり,皮膚に12回塗布するもの」が記載されていると認められる。
そして,本件発明12と上記の乙15発明とを対比すると,両発明は,「ヒトの乾癬を処置するための皮膚用の医薬組成物であって,ビタミンD3の類似体からなる第1の薬理学的活性成分A,及びベタメタゾンまたは薬学的に受容可能なそのエステルからなる第2の薬理学的活性成分B,並びに少なくとも1つの薬学的に受容可能なキャリア,溶媒または希釈剤を含む,非水性医薬組成物であり,医学的有効量で局所適用されるもの」で一致し,前記第21(7)記載の相違点1及び3において相違すると認められる(なお,相違点1及び3の存在については,当事者間に争いがない。)。

(※BIOPATENTBLOG追記
  相違点1
本件発明12はビタミンD3類似体である第1の薬理学的活性成分Aとし5てマキサカルシトールを含有しているのに対して,乙15発明は1α,24-hydroxycholecalciferol(タカルシトールと同義)を含有している点。
  相違点3
本件発明12は医学的有効量で11回局所適用されるものであるのに対し,乙15発明は医学的有効量で12回局所適用されるものである点。)

・・・

(3) 
相違点1に係る容易想到性について
(16の記載事項
・・・
(
17の記載事項
・・・
(
構成の容易想到性
前記のとおり,乙15発明は,「ヒトにおいて乾癬を処置するために皮膚に塗布するための混合物であって,1α,24-dihydroxycholecalciferol(タカルシトール),およびBMV(ベタメタゾン吉草酸エステル),ならびにワセリンとを含有する非水性混合物であり,皮膚に12回塗布するもの」というものである。
そして,乙16及び17に開示されているように,本件優先日において,乾癬治療剤としてのマキサカルシトールの軟膏が既に知られていたのであるから,当業者であれば,乾癬を処置するための混合物である乙15発明において,ビタミンD3の類似体からなるタカルシトールに代えて,同じくビタミンD3の類似体からなるマキサカルシトールを使用する程度のことは,容易に想到できることというべきである。
・・・

また,原告は,「乙15D3BMV混合物は,マキサカルシトールを含んでいなかったばかりか,乙15にマキサカルシトールについての言及は何らなく,乙15に接した当業者が,マキサカルシトールとベタメタゾンの双方を含む医薬組成物の発明に想到する動機づけは認められない」と主張する。しかしながら,上記のとおり,16及び17には「乾癬治療剤としてのビタミンD3の類似体であるマキサカルシトールの軟膏」が開示されているのであるから,そうであれば,乙15に接した当業者が,乙15発明におけるタカルシトールに代えて,同じくビタミンD3の類似体からなるマキサカルシトールを使用する動機付けはあるというべきであるから,原告の上記主張も採用できない。
・・・

  相違点1に係る顕著な作用効果について
原告は,本件発明12は,ビタミンD(マキサカルシトール)からなる第1の薬理学的活性成分Aと,ベタメタゾンからなる第2の薬理学的活性成分Bの組合せにより,当業者の予期せぬ格別顕著な乾癬治療効果を有するものであると主張するので,この点について検討する。
(
本件明細書における治療効果の記載
・・・

(
顕著な効果の開示の有無について
しかしながら,これらに記載されている効果は,以下に個別に検討するとおり,当業者が予測し得ない格別顕著な効果とは認められない。
治療効果について
本件明細書には,「1つのみの活性化合物で治療した患者よりもより早い治癒開始およびより有効な斑治癒が得られる」ことが記載されている(【0028】)ところ,「より早い治癒開始」については,乙15には,「TV-02軟膏とステロイド軟膏との等量混合による治療は・・・TV-02軟膏単独塗布の遅効性も混合することによって改善することができた。」10434435頁)との記載があるので,実質的に開示されている。

また,「有効な斑治癒」については,本件明細書の実施例では,基剤にベタメタゾン及びカルシポトリオールを配合した混合物に対し,混合物における各活性成分の濃度と同じ濃度で,ベタメタゾン又はカルシポトリオールのいずれか一方のみを配合したものを調製して,比較を行っている。これに対し,乙15では,本件明細書と同じ方法で比較をしているのは,表3中の「BMVPetrol」と表示されているもので,D3BMV混合物に対して,BMV軟膏とワセリンを混合したもの(ベタメタゾンの濃度は0.06%。混合物中の濃度と同じである。)との比較を行っている(症例2023)。これらの症例を見ると,症例22及び23では,D3BMV混合物の治療効果が3(著明改善)であるのに対し,BMVP5etrolの治療効果は2(中等度改善)にとどまっている。症例21では,D3BMV混合物もBMVPetrolのいずれも,治療効果は3であるが,前者は期間14日に対し,後者は期間21日での評価である。乙15には,これらの考察として,「BMV・ワセリン塗布部での皮疹の改善程度がTV-02BMV塗布部より若干低い傾向がうかがわれた」と10の記載がある(433)。よって,15には,D3+BMV混合物の治療効果が,ベタメタゾン単独適用(BMVPetrol)よりも高いことが示されているということができる(なお,症例2426は,本件明細書の実施例とは比較の方法が異なる。)。

ところで,乙15では,D3BMV混合物適用とTV-02軟膏の単独適用との比較はなされていない。しかしながら,「TV-02軟膏はステロイド軟膏に較べると効果発現までに少し長い時間がかかるが,しかし,少なくとも4週間塗布の場合その皮疹の改善程度はステロイド軟膏のそれと比較して差はみられなかった。」といった記載がある(434頁)。この記載から,TV-02軟膏の乾癬治療効果は,BMV軟膏とせいぜい同程度と解されるところ,上記のとおり,D3BMV混合物の治療効果はBMV軟膏(ステロイド軟膏)よりも高いといえるから,TV-02軟膏よりも治療効果が高いことが予測可能である。
したがって,乙15に開示されている治療効果は,本件明細書に開示された本件発明12における有効な斑治癒の効果と実質的に変わらないというべきである。

なお,原告は,本件発明12の治療効果に関して,10及び甲11を提出するが,これらが頒布されたのは本件優先日以降であるから,本件明細書に開示された範囲を超えてこれらに基づく効果を本件発明12の進歩性の判断において参酌することは許されない。

副作用について
本件明細書には,「カルシポトリオールなどのビタミンD類似体の皮膚刺激副作用がベタメタゾンなどのステロイドの乾癬皮膚への同時適用によって緩和されることが示され,・・・2成分または多成分治療計画では達成できない効果である。」ことが記載されている(【0028】)。このような併用による,ビタミンD類似体(乙15の場合,タカルシトール)の皮膚刺激の緩和については,乙15には記載されていないが,本件明細書において「2成分投与計画についてある程度の相乗効果(より少ない皮膚刺激)が報告されている場合もある」(【0028】)とされていることからみると,予測し得ない効果とはいえない。
また,本件明細書には,「乾癬などの皮膚障害の満足な薬物療法を本発明の組成物を使用してより短期間で達成することができ,それ故,ステロイドによる副作用(皮膚萎縮およびリバウンドなど)も低減する。」ことが記載されている(【0029】)。これは,優れた治療効果の発揮によって治療期間が短くなり,使用されるステロイドの総量が減れば,副作用も低減するということを記載しているのであって,当然な内容というべきである。乙15にも,「濃度が半分になることからステロイド外用による副作用の軽減にも役立つ」と記載され,ステロイドの使用量が減ることによって,副作用を低減できることが示唆されている。

適用遵守等について
本件明細書には,「1つの製剤を必要とする場合は処置指示はより単純になるので,患者の適用遵守が改善され,さらにより多数の乾癬患者の有効な治療が可能になる。」,「・・・患者の安全性が改善される。」ことが記載されている(【0029】)。これらの効果は,乙15には記載されていないが,D3BMV混合物に対して,当然に期待されることというべきである。

  小括
以上のとおり,相違点1に係る構成は当業者にとって容易に想到できるものというべきである。

(4) 
相違点3に係る容易想到性について
・・・
(
前記のとおり,乙15発明は,「ヒトにおいて乾癬を処置するために皮膚に塗布するための混合物であって,1α,24-dihydroxycholecalciferol(タカルシトール),およびBMV(ベタメタゾン吉草酸エステル),ならびにワセリンとを含有する非水性混合物であり,皮膚に12回塗布するもの」というものである。そして,乙24及び25に開示されているように,本件優先日において,タカルシトール軟膏が11回の用法で乾癬処置に使用されることも既に知られていたのであるし,そもそも塗布方式(11回か,2回か)の検討は,治療効果の向上や,副作用の低減等の観点から,当業者が適宜行うことにすぎないことであるから,当業者であれば,乙15発明において,塗布の回数を11回とする程度のことは,容易に想到できることというべきである。

(
これに対し,原告は,乙15は,D3BMV混合物を12回適用した結果,タカルシトール又はベタメタゾン単剤を12回適用した結果と比較して,何ら優れた乾癬治療効果が見られなかったことを示しているから,この知見に触れた当業者が,適用回数をあえて11回に減らして,ビタミンD及びベタメタゾンを含む乾癬治療用の製剤を得る動機づけは全く存しない旨主張する。

しかし,前記のとおり,乙15には,12回塗布の場合において,D3BMV混合物が乾癬治療効果を有し,TV-02軟膏やBMV軟膏の単独適用に対してD3BMV混合物適用がメリットを有することが開示されているから,原告の上記主張は前提を欠き採用できない。なお,乙15の塗布試験において採用されているのは,確かに,12回塗布であるが,そこで使用されているTV-02軟膏は,タカルシトールが2μg/g濃度,4μg/g濃度のものであるところ,4μg/g濃度のタカルシトール軟膏は,乙24及び乙25にも開示があり,そこでは乾癬治療のため,これらを11回塗布することも記載されているから,乙15に開示されているのが12回塗布であったとしても,当業者は,少なくとも4μg/g濃度のTV-02軟膏については11回塗布とすることも考慮し,その場合についても,BMV軟膏を加えることによって,乙15に記載されたような効果の改善を予測するものというべきである。

  相違点3に係る顕著な作用効果について
・・・
したがって,少なくとも,原告が主張するような効果,すなわち,混合物を適用する場合,1日の適用回数を減らしても優れた効果が得られることを,本件明細書の記載から読み取ることはできないから,そのような効果を本件発明12の進歩性の判断において考慮することはできない(まして,原告が指摘する甲11に示されるようなサイトカイン分泌の相乗的抑制効果については,かかるメカニズムは本件明細書には一切記載されていないから,そのような効果を本件発明12の進歩性の判断において参酌することは許されない。)。
・・・

結論
よって,その余の点について検討するまでもなく,原告の請求はいずれも理由がないからこれらを棄却することとして,主文のとおり判決する。
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徳重大輔


Author: 徳重大輔

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